原發(fā)性免疫球蛋白腎病（IgA腎病）是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，是一種漸進(jìn)式的腎臟自身免疫疾病，該疾病的發(fā)病機制尚不明確。正因為發(fā)病機制不明確，目前的也沒(méi)有統一的有效的治療方案。

       近日，云頂新耀的一款新藥獲批，使得針對IgA腎病適應癥的新藥研發(fā)再次受到關(guān)注。

       開(kāi)啟新時(shí)代

       11月24日，國家藥監局批準云頂新耀的耐賦康（Nefecon）在中國用于治療具有進(jìn)展風(fēng)險的原發(fā)性IgA腎病成人患者的新藥上市申請。

       耐賦康是一款口服靶向布地奈德遲釋膠囊，是一種靶向腸道的黏膜免疫調節劑。布地奈德是一種具有強糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的糖皮質(zhì)激素，首過(guò)代謝程度達90%，具有良好的安全性。作為專(zhuān)為Ig A腎病患者研制的耐賦康，通過(guò)特殊的制作工藝，將布地奈德靶向釋放于回腸末端的黏膜B細胞。

       根據一項隨機、雙盲、多中心研究的3期臨床試驗NefIgArd數據顯示：與安慰劑相比，耐賦康不僅帶來(lái)了持久的蛋白尿下降，減少鏡下血尿風(fēng)險，更重要的是在估算腎小球濾過(guò)率（eGFR）上顯示出具有臨床意義且統計學(xué)顯著(zhù)性?xún)?yōu)勢，預計可延緩腎功能衰退12.8年。而中國亞組資料顯示了耐賦康在腎功能保護、蛋白尿下降和鏡下血尿改善等方面比全球研究中數值上更好的療效，同時(shí)觀(guān)察到中國患者在僅使用支持性治療的對照組更快速的疾病進(jìn)展。

       耐賦康是云頂新耀于2019年6月從Calliditas處License-in獲得，擁有在中國（包括香港、澳門(mén)、臺灣地區）和新加坡開(kāi)發(fā)以及商業(yè)化權利，此前已于2023年10月在澳門(mén)獲批。

       在此之前，國內對IgA腎病的治療方案選擇性較少。

       這款產(chǎn)品在中國的獲批不僅使得云頂新耀確立了在腎科領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢，作為首 個(gè)獲美國FDA及歐洲藥品管理局批準的Ig A腎病對因治療藥物，同時(shí)也開(kāi)啟了Ig A腎病領(lǐng)域在中國的治療新時(shí)代。

       尚不明確

       在人群中，IgA腎病存在高度異質(zhì)性，患病率因人種、地理位置、性別而異。在不同種族/群體之間，東亞血統的人群中發(fā)病率最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血統的個(gè)體中相對罕見(jiàn)。在我國，IgA腎病占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的43.5%-58.2%，日本的40%，歐洲的25%，美國12%，但中非不到5%。另外，在性別上，IgA腎病發(fā)病率可能存在差異，在北美和歐洲患病男女比例為2~3:1，但在亞洲為1:1。

       IgA腎病不是良性疾病，相當一部分病程呈現進(jìn)展性，是導致慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的重要原因，15%~40%的患者在診斷后10年內發(fā)展為ESRD。關(guān)于IgAN患者預后的報告發(fā)現，雖然正在接受治療，但超過(guò)1/3的患者發(fā)病20年后進(jìn)展至ESRD，近一半的患者在30年內發(fā)展為ESRD，高達20%-40%的IgA患者在診斷后10-20年內發(fā)生腎功能衰竭，是引起我國青年人腎衰竭的常見(jiàn)病因。

       據統計，美國患病人數約為12-15萬(wàn)人，中國患病人數約為500萬(wàn)人，患者群體龐大。

       關(guān)于IgA腎病的致病機制尚不明確，目前比較公認的是的“四重打擊”（multi-hit）學(xué)說(shuō)。

       第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產(chǎn)生，這種異常的抗體其實(shí)對機體而言也是一種抗原物質(zhì)；第二重打擊為循環(huán)中針對Gd-IgA1的特異性抗體的產(chǎn)生（大多為IgG，少數為IgA1）；第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復合物的形成；第四重打擊為致病性免疫復合物穿過(guò)腎小球內皮細胞窗孔，沉積于腎小球系膜區，激活補體途徑，啟動(dòng)腎小球損傷。

       目前在IgA腎病方面已進(jìn)行了5次大規模的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）鑒定，先后確定了包括經(jīng)典組織兼容性區域的HLA-B等共計18個(gè)IgA腎病易感位點(diǎn)，最近的一項針對IgA腎病的全基因組薈萃分析又確定了3個(gè)新型易感位點(diǎn)。盡管如此，目前發(fā)現的易感位點(diǎn)對IgA腎病的遺傳變異性解釋度仍不足10%。

       根據病因分類(lèi)，IgA腎病可分為原發(fā)性IgA腎病、繼發(fā)性IgA腎病、家族性IgA腎病。

       在此之前，IgA腎病并沒(méi)有達成共識的治療方案。《KDIGO 2021指南》可以看作是各國專(zhuān)業(yè)學(xué)者們的“最大公約數”，是經(jīng)過(guò)臨床試驗、實(shí)踐證實(shí)后被推薦為一線(xiàn)醫生使用的最基本也是最核心的指導意見(jiàn)，然而，自指南發(fā)布以來(lái)已經(jīng)快兩年的時(shí)間，關(guān)于腎小球疾病的研究取得了眾多新進(jìn)展，但這些進(jìn)展并未被納入指南之中。

       值得注意的是，中國近6年尚無(wú)針對IgA腎病相關(guān)的診療指南發(fā)布。

       現階段的證據顯示，抗凝劑、硫唑嘌呤、鈣調磷酸酶抑制劑等免疫抑制劑抑治療手段對IgA腎病有一定療效，但由于缺乏有效的書(shū)面證據，故在KDIGO 2021指南中不推薦使用；目前國內針對免疫抑制劑的使用較為混亂，尚無(wú)診療指南做出明確的指引。

       不過(guò)值得慶幸的是，IgA腎病的新藥研發(fā)已經(jīng)有多條技術(shù)路線(xiàn)齊頭并進(jìn)，除上文所述耐賦康外，還有多款重磅藥物的研發(fā)進(jìn)展也取得了突破。

       多頭并進(jìn)

       全球范圍內，關(guān)于IgA腎病的新藥研發(fā)方向主要包括：改良型激素藥物；靶向血管內皮素；靶向B細胞免疫通路；靶向補體及凝集素通路。

       上文提到的耐賦康活性成分主要為布地奈德，技術(shù)路線(xiàn)上屬于改良型激素藥物。

       Sparsentan

       事實(shí)上，在耐賦康獲批以前，今年2月，已經(jīng)有一款Travere Therapeutics與CSL Vifor共同研發(fā)的非免疫抑制療法Sparsentan被美國FDA批準上市。

       Sparsentan是一種雙重內皮素血管緊張素受體拮抗劑(DEARA)，靶向阻斷內皮素A受體和血管緊張素II亞型1受體通路，能夠保護腎小球足細胞，防止腎小球硬化和系膜細胞增生，并減少蛋白尿產(chǎn)生。

       2021年8月，關(guān)于Sparsentan的一項臨床研究PROTEC達到了預先規定的中期主要療效終點(diǎn)，并且具有統計學(xué)顯著(zhù)性。治療36周后，接受Sparsentan治療的患者的蛋白尿平均減少了49.8%，而厄貝沙坦治療患者的蛋白尿相比基線(xiàn)平均減少15.1%。

       細胞因子B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）是腫瘤壞死因子家族的成員，可促進(jìn)與IgA腎病相關(guān)的B細胞存活和自身抗體產(chǎn)生，因此，多個(gè)靶向BLySAPRIL的藥物或有望在治療IgA腎病中取得突破。

       泰它西普

       泰它西普是榮昌生物自主研發(fā)的全球首 款、同類(lèi)首 創(chuàng )（First-in-class）的BLyS/APRIL雙靶點(diǎn)融合蛋白，能夠降低B細胞介導的自身免疫應答。該藥物已于2021年3月在中國獲批上市，用于治療在常規治療基礎上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的系統性紅斑狼瘡（SLE）成年患者。

       目前，榮昌生物正在中美兩地開(kāi)展泰它西普治療IgA腎病的臨床試驗，在中國完成的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗結果顯示，泰它西普治療組患者的尿蛋白水平與基線(xiàn)相比顯著(zhù)降低，240mg組平均減少49%，相比安慰劑組，其差異具有統計學(xué)意義。

       阿塞西普

       阿塞西普也是一款靶向BLyS和ARPIL的重組融合蛋白，目前臨床試驗IIb期已達到主要終點(diǎn)。這項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb期試驗評估了阿塞西普的安全性和有效性。主要終點(diǎn)為第24周的尿蛋白肌酐比值（UPCR）變化，結果顯示，75及150 mg劑量組的蛋白尿水平與基線(xiàn)相比平均降低了31%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組；其中150 mg劑量組蛋白尿水平相比基線(xiàn)平均降低了33%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。探索性終點(diǎn)分析結果顯示，阿塞西普組的估計腎小球濾過(guò)率（eGFR）在24周內保持穩定，且Gd-IgA1降低。

       此外，補體抑制劑正在成為未來(lái)治療高風(fēng)險IgA患者的重要研發(fā)方向。

       補體是補足免疫系統對病原體及異常細胞殺傷能力的一套系統，它廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的蛋白質(zhì)組成，可以通過(guò)一系列的級聯(lián)機制形成膜攻復合物，殺傷靶細胞/病原體，這套系統可根據不同的級聯(lián)活化途徑，分為三類(lèi)，分別為補體經(jīng)典途徑、補體替代途徑和補體凝集素途徑。正常情況下，補體是參與破壞或清除病原微生物及異常細胞的重要機制，但過(guò)度激活也會(huì )作用于機體自身導致政策器官及組織的損傷。

       目前在研的IgA腎病適應癥相關(guān)補體抑制劑包括因子B抑制劑Iptacopan，目前已處于臨床III期；抗MASP-2單抗（Narsoplimab），處于臨床III期；靶向C5蛋白RNAi療法（Cemdisiram），處于臨床II期；抗MASP-2單抗（CM338），由康諾亞研發(fā)，處于臨床I期；抗C5單克隆抗體（依庫珠單抗），處于臨床I期。

       結語(yǔ)

       從現狀看，IgA腎病的治療面臨很多痛點(diǎn)，包括診療面臨著(zhù)療效難以評估和缺乏針對性治療手段的難題，目前糖皮質(zhì)激素為二線(xiàn)治療普遍推薦方案，但長(cháng)期服用會(huì )產(chǎn)生眾多副作用，且患者產(chǎn)生耐藥情況，停藥后有疾病復發(fā)風(fēng)險。因此，IgA腎病適應癥方面存在極大的未滿(mǎn)足需求，但眾多在研項目的進(jìn)度或許還可以再快一點(diǎn)。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。